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ÁCIDO DESOXIRIBONUCLEICO (ADN)

Una vez identificada la macromolécula que almacena la información genética, quedaba una nueva pregunta por resolver: ¿cuál es la estructura química del DNA? La respuesta a esta pregunta la darían en 1953 el genetista norteame­ricano James D. Watson y el físico inglés Francis Crick.

Modelo de Watson y Crick

El modelo planteado por Watson y Crick se basa en la interpretación de los resultados aportados por Chargaff y de los datos experimentales obtenidos por Rosalind Franklin y Maurice Wilkins, a través de una técnica conocida como difracción de rayos X.

Esta técnica permite obtener una representación de la estructura molecular de diferentes compuestos químicos.

Para estos investigadores el DNA consiste en dos cadenas helicoidales en­rrolladas de izquierda a derecha, en torno a un eje común imaginario, a la manera de una escalera de caracol.

El modelo de estos investigadores organiza espacialmente los tres componen­tes del DNA: grupos fosfatos, azúcares de cinco carbonos o pentosas y las ba­ses nitrogenadas.  

Las unidades de azúcar y fosfato se orientan hacia el exterior, formando un esqueleto molecular que correspondería a las barandas de la escalera de cara­col. Hacia el interior están las bases nitrogenadas, formando un ángulo recto con el esqueleto de azúcares y fosfatos. En nuestra analogía con la escalera, las bases nitrogenadas corresponderían a los peldaños.

La unión de un grupo fosfato, una pentosa y una base nitrogenada se deno­mina nucleótido. Cada hebra de la doble hélice está formada por muchos nucleótidos, por lo que se dice que es una cadena polinucleotídica.

Watson y Crick postularon que las bases pirimidínicas de una de las cadenas se aparean con las bases purínicas de la otra cadena. De esta forma, la adenina siempre se une con la timina y la citosina con la guanina, lo que representa una confirmación de los resultados de Chargaff.

Concepto molecular de gen

Los trabajos de Mendel y de otros notables genetistas permitieron inferir la existencia de factores que portaban la información genética. Sin embargo, hasta el advenimiento de la Genética Molecular estas partículas no tenían existencia física.

Gracias al trabajo de los primeros   genetistas moleculares fue posible com­prender que el lugar físico de las partículas o genes se encontraba en el DNA y que cada  gen contenía la información genética para la síntesis de una enzima. Investi­gaciones posteriores modificaron el postulado estableciendo que cada gen co­dificaba para la síntesis de un polipéptido.

Hoy sabemos que la secuencia lineal de las bases nitrogenadas determina la información genética característica de un ser vivo y son las pautas que diri­gen la síntesis de las proteínas.

El DNA posee la información que controla la duplicación del material ge­nético y la regulación de su expresión.

Las unidades básicas del DNA son los desoxirribonucleótidos.

Un desoxirribonucleótido está formado por una pentosa llamada desoxirribo­sa, una base nitrogenada y un grupo fosfato. 

En cada nucleótido el grupo fosfato se une al carbono número 5 de la pentosa, y la base nitrogenada lo hace en el carbono número 1. Los nucleótidos de una misma cadena se unen a través de un enlace lla­mado fosfodiester, en el que parti­cipan los carbonos número 3 del azúcar de un nucleótido y el número 5 de la pentosa del nucleótido si­guiente.

Las bases nitrogenadas de cada ca­dena se unen a través de enlaces llamados puentes de hidrógeno. Los estudios demuestran que la adenina se une con la timina a tra­vés de dos puentes de hidrógeno, en tanto que la guanina y la citosina se unen por tres puentes de hidrógeno. Si bien el nucleótido es la unidad básica del DNA cabe preguntarse cuál de los tres componentes de un nucleótido es el que codifica la in­formación genética. Al examinar distintos nucleótidos, se observa que el único componente que cam­bia es el de las bases nitrogenadas, por lo que se concluye que este es el componente químico que codifica la información genética.

 

Propiedades del DNA

La Genética Molecular ha estudiado con detalle los procesos que conducen a la duplicación del DNA y que permiten asegurar una repartición equitativa del material genético durante la división celular. También se ha interesado por comprender los mecanismos que permiten la expresión de la información genética contenida en el DNA.

El dogma central de la Genética Molecular sintetiza los procesos que permi­ten la duplicación del DNA así como los mecanismos por los cuales se expresa la información genética. Se distinguen así tres procesos fundamentales: repli­cación, transcripción y traducción.

 

1- Replicación

Es el proceso que permite la formación de nuevas copias de la información ge­nética a partir de una molécula patrón de DNA. Como consecuencia, se gene­ran dos copias de DNA, cada una idéntica a la otra en cantidad y calidad de la información genética.

La replicación es un proceso bioquímico controlado en forma precisa por nume­rosas proteínas y enzimas.

La hipótesis de Watson y Crick postulaba que cada hebra de DNA actuaba como patrón para la formación de hebras hijas complementarias. Como resul­tado de la replicación se deberían obtener dos dobles hélices idénticas a la inicial. Sin embargo, esta predicción generaba el problema siguiente: las dos moléculas hijas de DNA son dos cadenas nuevas y las otras dos cadenas vie­jas, o si cada doble hélice presenta una hebra nueva y otra vieja.

En la solución de esta interrogante colaboraron los investigadores Matthew Meselson y Franklin Stahl.

El estudio de Meselson y Stahl se basó en un protocolo experimental que per­mitía marcar selectivamente las hebras de DNA con nitrógeno radiactivo y luego analizar la distribución del nitrógeno marcado en diferentes generaciones bacterianas.

Este método les permitió demostrar en 1957 que las dobles hélices sintetizadas incluían una hebra parental marcada y una hebra nueva no marcada, por lo que se llegó a la conclusión de que la replicación del DNA es semiconservativa. Aunque los estudios de Meselson y Stahl se realizaron en bacterias, las inves­tigaciones posteriores mostraron que sus conclusiones eran igualmente váli­das para las células eucariontes.

El conocimiento bioquímico de que disponemos hoy sobre el proceso de la repli­cación se debe principalmente al trabajo de un notable investigador llamado Arthur Kornberg. En 1956, él y su grupo de colaboradores, establecieron las condiciones bajo las cuales un extracto celular podía llevar a cabo la síntesis de DNA.

Kornberg llamó DNA polimerasa I a la enzima responsable de la síntesis del DNA en estas condiciones: la DNA polimerasa cataliza la unión de nucleóti­dos, a través de sus grupos fosfatos y las pentosas de la cadena. Se concluyó que la enzima sintetizaba DNA en dirección 5’ > 3’.

La energía necesaria para la síntesis del DNA se obtiene de los grupos fosfa­tos presentes en el nucleótido que se incorpora a la cadena de DNA.

Los estudios posteriores de Kornberg, demostraron que los mecanismos de duplicación de células procariontes y eucariontes eran similares aunque no idénticos, y que en ambos casos intervenían diversas proteínas y enzimas.

 

2- Transcripción

La expresión de la información genética requiere que el mensaje contenido en el DNA se copie en una molécula semejante llamada ácido ribonucleico (RNA). Este proceso se denomina transcripción.

El RNA presenta diferencias respecto del DNA: el azúcar presente en su es­tructura es una pentosa llamada ribosa; el RNA tiene una base llamada ura­cilo en vez de timina y está formada solo por una hebra.

La trascripción ocurre en cuatro etapas: iniciación, elongación, término y maduración.

En la iniciación, la enzima llamada RNA polimerasa se une al sector del DNA que será copiado en un tipo de RNA. Los tipos de RNA que se pueden producir son el RNA mensajero (RNAm), RNA ribosomal (RNAr) y RNA de transferencia (RNAt). El RNAm contiene la información genética que dirige la síntesis de un polipéptido particular, el RNAr es un componente es­tructural de los ribosomas y el RNAt interviene en el proceso de síntesis de proteínas.

Una vez que la enzima se ha unido en sectores específicos del DNA, comienza la síntesis y con ella el aumento en longitud de la molécula de RNA, es decir la fase de elongación.

Se ha demostrado la existencia de secuencias específicas en el DNA que provocan el término de la síntesis del RNA. Cuando la RNA polimerasa se en­frenta a estas señales es se produce la etapa de término y la síntesis del RNA se detiene.

En la última etapa o maduración, el RNA sintetizado puede sufrir algunas modificaciones químicas, según se trate de células procariontes o eucariontes. Por ejemplo el RNAm de células procariontes no sufre maduración, mientras que el de las eucariontes sí, lo que evita su degradación antes de que cumpla su función.

 

3- Traducción

Como su nombre lo indica, es el proceso que "traduce" la información del RNAm en proteínas específicas. En él intervienen proteínas citoplasmáticas, enzimas, RNAm, RNAr, RNAt y los ribosomas, el lugar físico donde se lleva a cabo la síntesis de las proteínas.

La síntesis de proteínas comienza con la unión de un aminoácido a una molé­cula de RNAt. El proceso es catalizado por la enzima aminoacil-RNAt-sintetasa y se realiza con gasto de ATP. Los estudios demuestran que el RNAt se une en un sitio específico del ribosoma llamado sitio A. Al mismo tiempo, una molécula de RNAm se une al ribosoma.

Luego, un segundo RNAt con un aminoácido se une al complejo formado por el ribosoma, el primer RNAt y el RNAm. El sitio donde se coloca el segundo RNAt en el ribosoma se conoce como sitio P.

Posteriormente, la enzima peptidil-transferasa une los dos aminoácidos  través de un enlace peptídico, lo que provoca el desplazamiento del ribosoma a lo largo del RNAm. Como resultado de lo anterior, el sitio A queda disponi­ble para el ingreso de un nuevo RNAt activado.

Las investigaciones demuestran que el RNAm cumple un papel importantísi­mo en el proceso de síntesis de proteínas. La secuencia de bases nitrogenadas de esta molécula controla el inicio del proceso y determina el orden en que de­ben unirse al ribosoma los RNAt. Contiene además, secuencias nuclentídicas  que provocan el término de la síntesis proteica.

 

 

Código genético

El proceso de síntesis de proteínas evidencia que existe una clave genética la cual controla la producción de una cadena polipeptídica. En el esclarecimiento de esta clave o código genético, contenida en el DNA y copiado en el RNAm, tuvo una destacada participación Severo Ochoa y Grunberg-Manago, en 1955. Tiempo después, en la década del 60, Nirenberg, Leder y Khorana, realizaron experimentos que les permitieron establecer la presencia de una secuencia de tres nucleótidos o triplete que dirigían la síntesis de una proteína.

Potencialmente, todo el DNA posee la capacidad de expresarse, sin embargo solo algunos sectores lo hacen y en diferentes momentos. Este hecho pone de manifiesto la existencia de distintos mecanismos que regulan la expresión de los genes.

La regulación de la expresión génica se produce en diferentes niveles. Por ejemplo, puede ocurrir durante la transcripción, a nivel del RNA sintetizado, en la traducción o a nivel de la actividad de la proteína. Además los mecanis­mos de regulación varían para células procariontes o eucariontes.

 

Organización del material genético

El material genético de células procariontas y eucariotas difiere en organiza­ción y complejidad. El primero es un DNA circular y cerrado, al cual no se asocian proteínas. El DNA eucarionte, en cambio, es de mayor longitud, lineal y abierto, al que se asocian proteínas específicas.

 

Niveles de organización del DNA eucarionta

 

Se reconocen cinco niveles de organización del DNA eucariótico: DNA dúplex, hebra nucleosomal, fibra de cromatina, dominios cromosómicos y cromo­soma metafásico.

En el nivel de DNA dúplex se realiza la replicación y transcripción. La fibra de cromatina corresponde al estado en que se encuentra el material genético en la etapa de interfase, mientras que los cromosomas son solo distinguibles durante la mitosis o la meiosis.

Alteraciones y manipulación del DNA

El DNA contiene la información genética para la expresión de la gran mayo­ría de las características de un ser vivo. En ocasiones ocurren alteraciones del patrimonio genético llamadas mutaciones que conducen a la aparición de in formación genética nueva.

 

 

Mutaciones génicas.

Son los cambios en la información genética que re­sultan de errores cometidos por la maquinaria enzimática durante el proceso de replicación del DNA. Estas mutaciones pueden resultar como consecuencia del azar o de la acción de ciertos agentes químicos o físicos. En el primer caso se habla de mutaciones espontáneas; en el segundo de mutaciones inducidas.

Mutación cromosómica. En ocasiones, la alteración del material heredita­rio comprende a un gran segmento del DNA, como por ejemplo, grandes secto­res cromosómicos, lo que da lugar a este tipo de mutaciones.

 

Ingeniería Genética y biotecnología

En los años setenta, los científicos comenzaron a desarrollar los medios que les permitirían manipular las macromoléculas de la herencia. Hamilton Smith descubrió las enzimas de restricción, un grupo de proteínas que actúa como verdaderas tijeras moleculares, cortando sectores específicos del DNA. Este hallazgo permitió insertar segmentos específicos de genes en el in­terior de otras moléculas de DNA, incluso de especies diferentes, sentando las bases para el desarrollo de la manipulación del material genético.

La Ingeniería Genética ha progresado a una velocidad vertiginosa, facilitando la aplicación en los más variados campos del quehacer humano, ejemplo, en la biomedicina, se ha comenzado la terapia génica que tiende a la modifica­ción del material genético de personas afectadas por enfermedades genéticas letales, como es el caso de la fibrosis quística. También se han producido hormonas como la insulina artificial.

En el sector agrícola se ha desarrollado toda una variedad de plantas resis­tentes a enfermedades virales e incluso a la acción de insectos herbívoros. Esta disciplina ha entrado también al campo de la justicia. Gracias a técnicas especiales, como las "huellas digitales del DNA”, es posible conocer la identidad de presuntos implicados en delitos. Solo se requiere de una muestra de sangre o un cabello tomado en el lugar del  delito y compararla con una muestra de sangre del sujeto inculpado.

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